Un equipo de la ULE halla más efectos de las isquemias
Los investigadores encuentran necroptosis en una zona del cerebro, una consecuencia hasta ahora desconocida.
El equipo de la Universidad de León que estudia las isquemias cerebrales. DL
LEÓN
El equipo de Neurobiología de la Universidad de León, dirigidos por el catedrático Arsenio Fernández López, acaba de publicar un nuevo artículo que abre la puerta a nuevos tratamientos para la isquemia cerebral. La investigación del equipo de la Universidad de León ha localizado necroptosis (muerte celular) en la corteza cerebral en el modelo de isquemia global, es decir, la que afecta a todo el cerebro. «Este tipo de muerte celular se ha descrito como más agresiva que la muerte celular por apoptosis y curiosamente la hemos observado en áreas que son más resistentes a la isquemia que otras regiones cerebrales. También hemos visto que si reducimos el estrés celular (disminuyendo la cantidad de proteínas mal plegadas, también reducimos la necroptosis». El artículo está publicado en la revista Journal of Neurochemistry, situada en el primer cuartil de las revistas de neurociencia.
El accidente cerebrovascular isquémico es una de las causas más importantes de muerte y discapacidad en todo el mundo. «Se han descrito varios tipos de muerte celular regulada, es decir, que están controladas por un programa genético y pueden ser modificadas farmacológicamente.
Nueva nomenclatura
El comité de nomenclatura de muerte celular (NCCD) clasifica la muerte celular regulada en diferentes subrutinas de acuerdo con las características bioquímicas, explica Arsenio Farnández. Las subrutinas de muerte celular que ocurren después del accidente cerebrovascular son casi desconocidas, a pesar de su importancia en el diseño de nuevas terapias. «En este artículo estudiamos si se produce una de estas subrutinas de muerte (necroptosis) en un modelo de isquemia cerebral global, y hemos descubierto que tras una isquemia global hay necroptosis en la corteza cerebral». La necroptosis es una forma recientemente descrita de muerte celular regulada que se ha relacionado con la inflamación y, en algunos modelos, con el estrés del retículo endoplásmico (RE) (dentro de la célula). «Tanto la inflamación como el estrés de retículo endoplásmico están presentes en la isquemia. El estrés de retículo se debe al acúmulo de proteínas mal plegadas que hace que la célula detenga la síntesis de proteínas y ponga en marcha mecanismos para deshacerse de las proteínas mal plegadas. Si no lo consigue, la célula activa alguna subrutina de muerte celular regulada para morir de forma controlada. Tras detectar necroptosis a las 72 horas en el cortex cerebral partimos de la hipótesis de trabajo de que la disminución del estrés de RE, reduciría la necroptosis desencadenada por la isquemia. «Para probar la hipótesis, administramos un producto que reduce el estrés del retículo y lo estudiamos 48 y 72 horas».
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Para poder ver esta necroptosis en la corteza cerebral, el equipo utilizó marcadores como los niveles de ARNm y la fosforilación de una pseudokinasa (MLKL). «MLKL parece el efector que lleva a la muerte celular para lo cual es fosforilada y activada por otra kinasa (RIPK3). El estudio se realizó durante los años 2017-2018».
El estudio muestra que se puede detectar necroptosis en la corteza cerebral después de 72 horas de la lesión aunque parece que empieza a producirse antes de las 48 horas de reperfusión. «Esto es porque RIPK3 está activada a las 48 horas y es el paso previo a la activación de MLKL). El tipo de necroptosis observado en el estudio parece ser independiente del receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR-1) (la variante más conocida de necroptosis). La respuesta necroptótica es menos evidente en el área del hipocampo CA1 que en la corteza cerebral (es decir, hay una respuesta diferencial en distintos tejidos a la isquemia. «El tratamiento con salubrinal, administrado 1 y 24 horas después de la isquemia, que reduce el estrés de retículo, disminuye los niveles de marcadores necroptóticos y reduce las áreas de pérdida neuronal selectiva».
El artículo es parte de la tesis doctoral que presentará este año Enrique Font-Belmonte, el primer autor. El trabajo está financiados por el Ministerio de Economía y Competitividad y la Junta de Castilla y León.