Una investigación coordinada por un leonés revela que la gripe altera la microbiota pulmonar

Entender la gripe como una simple infección vírica ya no es suficiente. Así se desprende de un estudio liderado por el leonés Estanislao Nistal Villán, del grupo de Virología e Inmunidad Innata de la Universidad CEU-San Pablo de Madrid.

El trabajo ha demostrado que la infección natural por los virus de la gripe en cerdos provoca importantes cambios en la microbiota pulmonar y aumenta la presencia de bacterias potencialmente patógenas y la diversidad de géneros bacterianos en comparación con animales sanos. El equipo analizó la microbiota de diversos cerdos por la similitud de esta patología en humanos y alertó sobre los riesgos de complicaciones bacterianas secundarias más allá de las bacterias más comunes que causan neumonías respiratorias asociadas a infecciones gripales. Comprender cómo la infección por gripe debilita el sistema inmunitario y favorece infecciones bacterianas posteriores es clave para el desarrollo y optimización de los tratamientos de estas patologías.

“Analizar cómo la microbiota cambia durante una infección viral es complicado. Se puede coger muestras de una persona y saber cómo cambia la microbiota de la saliva o secreciones que podamos producir por la tos. Sin embargo, determinar qué ocurre en el pulmón, que es donde se agrava la enfermedad, no es tan sencillo porque tendríamos que acceder a biopsias para encontrar las bacterias que están en ese momento en el pulmón. Esto es irrealizable. Entonces la manera más efectiva es hacerlo a través del cerdo porque es uno de los mejores modelos animales que se conocen en la infección gripal. En estos animales, la patología es muy similar a las personas porque desarrollan fiebre y padecen infecciones bacterianas después de pasar la gripe. A partir de esos cerdos pudimos sacar muestras de pulmones y ver qué bacterias acompañaban a los virus influenza en esos animales”, explica Estanislao Nistal, profesor titular de la Facultad de Farmacia del CEU.

Para realizar el análisis, estudiaron muestras de necropsias pulmonares de cerdos procedentes de 98 puntos de España. El equipo utilizó tecnología de secuenciación 16S de tercera generación de nanoporos para comparar la microbiota pulmonar de 53 cerdos infectados y 39 sanos. El análisis incluyó métricas de riqueza y diversidad, así como modelos predictivos de agrupamiento de especies. El objetivo era “obtener una foto global, identificar puntos en común e interpretarlos para comprender qué ocurre con estos virus en el ser humano”. “La recolección de muestras se prolongó durante varios años. Las muestras vinieron de Ourense, Teruel, Lérida, Salamanca… Fue un gran reto y fue posible gracias a la colaboración de numerosas personas desinteresadas que nos ayudaron en la recogida”, detalla.

El cerdo se considera un importante reservorio y ‘mezclador genético’ de virus gripales con potencial pandémico como sucedió en la pandemia H1N1 de 2009. Sin embargo, no se conocía cómo la gripe podía afectar directamente al ecosistema bacteriano pulmonar y conocer estas alteraciones es clave para comprender y ayudar a prevenir infecciones bacterianas secundarias. Este estudio aporta un método rápido y práctico para diagnosticar modificaciones en la microbiota respiratoria y confirma que la aparición de patógenos oportunistas tras la infección viral complicaría el curso clínico y la recuperación.

Acorde a los resultados, se constató que los pulmones de cerdos infectados por virus Influenza presentan una mayor carga y diversidad de bacterias en comparación con animales sanos y en infecciones respiratorias causadas por virus Influenza y se detectó un aumento significativo de géneros bacterianos asociados, como Glaesserella (presente en 60% de casos), Pasteurella, Staphylococcus, Mycoplasma y Fusobacterium entre otras. Los perfiles bacterianos asociados a la infección viral permiten identificar distintas firmas bacterianas, lo que abre nuevas perspectivas para el diagnóstico diferencial tanto en ganado porcino como en humanos.

Futuros avances

En la actualidad, el diagnóstico microbiológico y el tratamiento de las infecciones se centra en encontrar el virus causante de la infección gripal y en caso de una neumonía bacteriana posterior, la bacteria responsable de la complicación.

Los resultados obtenidos permitirán avanzar en la realización de estudios similares en seres humanos y en el desarrollo de posibles aplicaciones diagnósticas y terapéuticas, lo que permitirá anticipar las complicaciones asociadas a la gripe humana y otras enfermedades respiratorias de etiología vírica.

Para el investigador leonés, este estudio trae dos cambios principalmente a la hora de concebir este tipo de enfermedades. “Si bien es cierto que hay un patógeno que se erige como el líder en la enfermedad, hay otro conjunto de microorganismos asociados a ese patógeno líder que participan. La contribución de esos patógenos oportunistas, que pueden ser varios y motivan un cambio en la microbiota donde está la infección, es esencial tenerla en cuenta. Cómo somos capaces de entender ese cambio, cómo determina la inflamación y controlarlo más allá del patógeno líder es para mí el gran hallazgo de este estudio”, afirma.

“El segundo es que no existe una microbiota buena y una microbiota mala. Aunque ahora se tiende a pensar que son como dos conjuntos, esto no es así. Existen muchos contextos. Puede que la microbiota en una persona sea de una manera en un momento determinado y de otra en otra. Sin embargo, no significa que una sea patógena y la otra no. Hay muchos tipos de microbiota adaptados a cada persona y en cada individuo cada microbiota puede tener funciones distintas dependiendo del contexto o si estamos infectados. A lo largo del tiempo y en función del lugar donde vivamos esa microbiota puede cambiar para adaptarse a los patógenos a los que estamos expuestos. No es solamente que tenga una microbiota según lo que comas o la edad, sino que esa microbiota puede estar condicionada a esos patógenos. Desde mi punto de vista, estas son las dos principales tesis que se derivan de este trabajo”, añade.

En el contexto de pandemias, la investigación aporta también claves sobre cómo afrontarlas. Para el leonés, se deben abordar como “un conjunto y no solamente desde un ángulo viral o bacteriano, sino también desde un tercer concepto, que es el antiinflamatorio”. “Se trata de ver cómo controlar la inflamación y prevenir que se descontrole. Esto no solo ocurre en un contexto de pandemia, sino en el día a día. Este es uno de los puntos que hemos aprendido a partir del covid: cómo controlar la inflamación en un contexto agudo de infección”, afirma.

En el futuro, el experto espera poder seguir investigando los cambios en el comportamiento de las bacterias ante una infección. El equipo ha trabajado con el patógeno Streptococcus suis, un organismo que afecta a los cerdos y es el equivalente al neumococo humano. Utilizando cepas locales aisladas infectadas han observado, a través de modelos experimentales, diferencias significativas en la virulencia y comportamiento de la bacteria. Estas variaciones existen incluso entre cepas de la misma bacteria.

“Va más allá del concepto de una bacteria asociada a un virus, ya que se trata de cómo se comporta la bacteria dentro de un contexto específico. Tradicionalmente, al concebir una respuesta inmune, solo se tiene en cuenta la respuesta inmune de nuestro cuerpo, pero la bacteria no es estática, sino que reacciona activamente al entorno. Esta cambia su inmunidad frente a nosotros: modifica su patrón de transmisión, la secreción de sustancias al ambiente, los factores de virulencia que produce, cómo se enmascara o cómo produce una capsula que le previene ser fagocitada por nuestro sistema inmune. Ese conocimiento dual de nuestro cuerpo frente a la infección y también de la bacteria frente a nuestras células de la inmunidad me parece muy interesante y es algo que me gustaría seguir explorando”, concluye.

El trabajo, publicado en la revista Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, ha sido desarrollado en colaboración con el grupo Bacrespi de la Universidad de León, liderado por César B. Gutiérrez, entre otros y fue financiado por el proyecto PID2023-150116OB-I00 del Ministerio de Ciencia e Innovación y por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos.