Cerco al cáncer de mama

León cerca al cáncer de mama en París. La investigadora Angelita Rebollo, bióloga leonesa doctorada en la Universidad de León, está al frente del equipo de once de personas que ponen a prueba una nueva terapia dirigida contra el cáncer de mama en la Universidad Pierre et Marie Curie y el hospital Pitié Salpêtrière de la capital francesa.

Angelita Rebollo quería saber por qué las células sanas se transforman en tumorales, pero al no encontrar respuestas decidió cambiar el rumbo de la investigación y dedicarse a investigar terapias para su cura. Llegó a París hace quince años y se puso al frente de un equipo con una larga trayectoria en el desarrollo de nuevos tratamientos contra el cáncer.

Se embarcaron en un proyecto arriesgado. Trabajar con péptidos —una secuencia de aminoácidos, natural o sintética— para buscar nuevas terapias dirigidas cuando poco se sabía de ellos como tratamientos antitumorales. «Decidimos arriesgarnos y seguir adelante», comenta la doctora Rebollo.

«Péptidos penetrantes y de interferencia como nuevas terapias antitumorales» es el título de la investigación que espera revolucionar las expectativas de curación de un cáncer de mama con altas tasas de mortalidad, el triple negativo. Son los nuevos tratamientos contra el cáncer que se dirigen de forma focalizada a las células tumorales, lo que supone un paso adelante frente a la quimioterapia, de la que también podrá ser una aliada. Se busca la curación sin dañar las células sanas de los pacientes.

Los primeros trabajos de Angelita Rebollo y su equipo de investigadores en París se cetraron en mejorar los péptidos que están formados por dos componentes, uno que penetra y otro con actividad terapéutica. De esta manera, en el laboratorio universitario se centraron en el componente que realiza la función de penetrar, pues es el indicado para llegar a las células. «Este péptido penetrante llega a todas las células, en nuestro caso la especificidad viene dada por el otro componente del péptido», aclara. En una segunda etapa buscaron una interacción proteína/proteína implicada en la transformación tumoral, es decir, el método de curación.

«Una vez elegido el blanco la etapa siguiente era identificar el sitio de interacción entre esas proteínas y asociarlo al péptido penetrante para generar un nuevo péptido con la capacidad de penetrar y con una actividad terapéutica», explica la investigadora leonesa.

De esta manera se llegó a la fase de la validación del péptido en el laboratorio utilizando líneas celulares. Así nació el PEP-10, una molécula que se presenta como una de las esperanzas más alentadoras en la lucha contra el cáncer de mama triple negativo, un tumor que afecta al 15-20% de las mujeres con cáncer de mama y cuyos resultados de curación con quimioterapia no son satisfactorios.

Angelita Rebollo es la madre de esta molécula que está a punto de ser probada en seres humanos en los ensayos clínicos que se llevarán a cabo a finales de año en el Instituto Curie y el Instituto Gustave Roussy, dos centros de referencia, uno público y otro privado, para el cáncer en París.

Previamente a los ensayos clínicos, el péptido se ha probado en modelos animales. Y con antelación se ha analizado la toxicidad, la inmunogenicidad (que no se produzcan anticuerpos contra el péptido) y los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos. La validación sobre los ratones se realizó con xenotransplantes humanos del tipo de tumor específico del estudio, en este caso, cáncer de mama triple negativo extraido a pacientes en el quirófano.

Una vez concluida la fase de validación pre-clínica y confirmado el potencial de la molécula, «el paso siguiente es la validación clínica», añade la directora de la investigación.

Para llevar a cabo está nueva y decisiva fase del proyecto han creado una compañía para hacer los ensayos, a la que han bautizado con el nombre PEP-Therapy. Se trata de una práctica normal en investigación puesto que «las grandes compañías farmacéuticas no suelen hacer las primeras etapas de la validación clínica», explica Rebollo.

Actualmente, el trabajo se centra en los exámenes de toxicidad en animales, concretamente en rata y perro, después de haber puesto a punto la formulación de la molécula. Estos estudios se realizan con un péptido de alta pureza, «lo que requiere de una síntesis y purificación compleja», matiza la bióloga.

En paralelo se hacen otros estudios de estabilidad de la molécula a diferentes temperaturas, que van a servir para su futura preparación y establecer la forma de conservarla. Se calcula que estos trabajos puedan concluir en el otoño.

Las pruebas en pacientes reales del ensayo clínico son la fase siguiente. Actualmente se están seleccionando a las personas candidatas de forma rigurosa para garantizar que reúnen las características más adecuadas. Se trata de asegurar el máximo éxito posible, si finalmente da resultado, no sólo para la investigación, sino también para las personas que van a colaborar en esta etapa tan decisiva. «Llegar a la fase de ensayos clínicos es una enorme satisfacción», reconoce Angelita Rebollo. «Supone dar el primer paso para posiblemente desarrollar un nuevo tratamiento contra el cáncer de mama más selectivo y menos tóxico que los tratamientos actuales», añade.

La primera fase del ensayo clínico —la llamada fase 1a/b— se ha dividido en dos partes. «La primera con una escalada de dosis en monoterapia o en combinación con dosis débiles de quimioterapia», explica la directora de la investigación.

«La segunda fase será una expansión de cohorte en dos patologías y se llevará a cabo en el Instituto Curie y el Instituto Gustave Roussy, dos centros de referencia para cáncer en París», añade.

Se prevé que comiencen a finales de 2017. El equipo médico decidirá el número de personas que participarán en el ensayo, respetando el mínimo exigido para que los resultados tengan valor estadístico.

Angelita Rebollo admite que «es duro y arriesgado apostar por un proyecto en el que se necesitan varios años para ver una posible aplicación industrial». Pero no hay otro camino: «Los proyectos con un fuerte potencial de valorización son casi siempre una aventura con un futuro incierto», añade. Hasta ahora, han dado «grandes pasos», pero falta llegar a la fase final para saber si los resultados serán los esperados. «No tenemos la seguridad de que los resultados que hemos obtenido en ratones con xenotransplantes de tumores humanos se vayan a reproducir en pacientes humanos», aclara.

Una vez que se supere la primera fase del ensayo clínico con resultado satisfactorio, el porcentaje de éxito de la terapia aumentará considerablemente. «Nosotros tenemos esperanza y fe ciega en este nuevo tratamiento, esperemos que en un año podamos seguir manteniendo la esperanza», señala la científica leonesa afincada en París.

La aventura científica no se ciñe sólo al laboratorio. Se trata de proyectos con un alto coste económico que requieren un compromiso público y empresarial. «El coste de los ensayos clínicos es extremadamente caro, sin contar con el dinero invertido en investigación hasta llegar a conseguir este péptido», subraya Angelita Rebollo. «Se necesita una molécula de una pureza extrema y se requiere seguir unas normas estrictas del Ministerio de Sanidad y del hospital en el que se hacen los ensayos», agrega.

Llegar a este punto no es fácil, no sólo por el trabajo científico sino también por la ingente cantidad de dinero que se necesita. Las alianzas entre lo público y lo privado son de suma importancia en la financiación de los millones de euros de inversión que necesita la compañía PEP-Therapy para desarrollar la molécula y llevar el proyecto a buen fin. Estos dineros proceden en parte de la inversión pública del estado francés en investigación, mientras que otra parte llegan de sociedades de capital riesgo.

Otra alternativa económica que han encontrado es el codesarrollo de la molécula en colaboración con una pequeña-mediana farmacéutica. «Para las etapas finales de los ensayos clínicos, normalmente se licencia la molécula a una gran compañía farmacéutica para terminar el desarrollo y la comercialización», apostilla.

Angelita Rebollo, nacida en Espina de Tremor (Igüeña. El Bierzo) en 1960, está muy enraizada en León. Nada le haría más ilusión que alguna de las empresas farmacéuticas que operan en la provincia se comprometiera con este proyecto de investigación. Es posible, comenta, pero no muy probable porque lo que buscan ahora es una compañía de capital riesgo.

Las terapias dirigidas con péptidos se están usando en tratamientos contra el linfoma T cutaneo, el linfoma de Hodgkin’s, algunos cánceres hematologicos y están en fase clínica tratamientos contra el cáncer de prostata y de pulmón.

La investigadora leonesa presentó su trabajo recientemente en la Facultad de Ciencias Biológicas y Ambientales de la Universidad de León con un éxito de público tanto académico como profano de la ciencia que muestra el interés de su investigación. Para ella fue «una gran ilusión» compartir su trabajo en la universidad donde se licenció (1977 - 1982) y se doctoró en Ciencias Biológicas (1987).

Angelita Rebollo es una mujer apasionada por la investigación científica que decidió trasladarse a París en un momento en que en España ha hecho grandes recortes en este sector. Es colaboradora del CSIC (Consejo Superior de Investigaciones Científicas) y directora de investigación Inserm. En 2006 recibió el II premio nacional de investigación en cáncer de mama y ha participado en varios proyectos de investigación y en intercambios científicos con instituciones docentes e investigadoras de Alemania, Estados Unidos, Francia o Bélgica.

Pertenece a la Sociedad Española de Bioquímica y de Inmunología, es miembro de la Societé Française d’ Immunologie, de la Sociedad Española de Bioquímica y de la Sociedad Española de Inmunología. Ha trabajado en diversos centros de investigación nacionales e internacionales como el Centro de Investigaciones Biológicas (Madrid), Centro Nacional de Biotecnología (Madrid), Institut Pasteur (Paris, Francia), Massachusett Institute of Technology (MIT, Boston, USA), Max Planck Institute (Munich, Alemania), Ludwig Institut for Cancer Research (Bruselas, Bélgica), Insitut Cochin (Paris, Francia).

Actualmente, Angelita Rebollo investiga péptidos inteligentes para dirigirlos a las mitocondrias, el núcleo o a una célula tumoral de forma específica para atender otras patologías.