Papel protector de un antioxidanteen el fallo hepático fulminante

león

El grupo de investigación perteneciente al Instituto de Biomedicina de la Universidad de León, integrado dentro del Centro de Investigaciones en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD) del Instituto de Salud Carlos III, lleva varios años estudiando los efectos de diversas sustancias antioxidantes y/o anti-inflamatorias en patologías hepáticas, utilizando modelos animales. En el trabajo que nos ocupa se ha tratado de comprobar la eficacia de la administración de la N-acetilcisteína, un conocido fármaco antioxidante, en un modelo animal de fallo hepático fulminante de etiología vírica.

Existen pocas condiciones en medicina que sean más dramáticas o más devastadoras que el fallo hepático fulminante (FHF). Se trata de un proceso grave con afectación multisistémica y elevada mortalidad que se caracteriza por la aparición de encefalopatía hepática y otras manifestaciones relacionadas con el daño grave de la función hepática, tales como ictericia, coagulopatía y desarrollo frecuente de edema cerebral.

En los últimos años se han propuesto y aplicado una gran cantidad de opciones terapéuticas, que incluyen desde el trasplante hepático hasta los sistemas artificiales de apoyo hepático. De todos ellos, solamente el trasplante hepático ha sido ampliamente aceptado por los especialistas clínicos, pero no siempre resulta posible por la falta de donantes, su elevado coste, la dificultad técnica, viabilidad y la desventaja de requerir tratamiento farmacológico inmunosupresor durante toda la vida, con la dificultad añadida de que los inmunosupresores utilizados actualmente producen efectos secundarios adversos en riñón, hígado y otros órganos. En cuanto al resto de técnicas y tratamientos sugeridos por los expertos, incluyen desde diversos soportes hepáticos transitorios hasta los hígados bioartificiales y el trasplante de hepatocitos pero son técnicas que aún han de optimizarse y demostrar eficacia y viabilidad. Por ello, son tan necesarios modelos animales experimentales reproducibles que simulen las condiciones clínicas del FHF para incrementar nuestros conocimientos sobre las alteraciones metabólicas y fisiológicas que se producen en el mismo y para facilitar el desarrollo y evaluación de nuevas modalidades terapéuticas.

Virus

Las causas que pueden desencadenar un FHF son muy variadas y entre ellas los virus ocupan un lugar principal en especial los virus causantes de distintos tipos de hepatitis y otros virus causantes de enfermedades hemorrágicas. Tanto el conocimiento como el tratamiento de este síndrome han estado limitados por la falta de modelos animales satisfactorios. Por ello, nuestro grupo ha desarrollado un nuevo modelo de FHF mediante la infección de conejos con el virus de la enfermedad hemorrágica del conejo (RHD, por sus siglas en inglés). Esta enfermedad es una verdadera hepatitis vírica que presenta con algunas hepatitis víricas humanas de tipo fulminante (B, C, y E) un parentesco sorprendente a nivel clínico, anatomopatológico y de su modo de transmisión.

Los resultados obtenidos confirmaron que la infección experimental con el virus de la RHD induce en conejos un FHF que presenta un número de características bioquímicas y fisiológicas similares a las que se presentan en el hombre, que es altamente reproducible, ofrece una amplia ventana terapéutica y produce una encefalopatía asociada. Constituye, por tanto, el primer modelo animal que, utilizando agentes infecciosos, satisface los criterios establecidos para ser considerado un adecuado modelo animal de FHF y podrían ser un instrumento muy útil para el estudio del FHF y la evaluación de nuevas tecnologías de soporte hepático en el hombre.

Una vez que el modelo animal de FHF ha sido validado en base a una serie de criterios reconocidos por la comunidad científica (es reproducible, la muerte se produce por fallo del hígado con datos histológicos, indicadores sanguíneos bioquímicos, parámetros hepáticos característicos del síndrome y presenta el menor riesgo para las personas involucradas en los estudios ya que el virus solo afecta a los conejos europeos) ya está en condiciones de poder ser utilizado, entre otros aspectos, en la búsqueda de diversas opciones terapéuticas como es el caso del trabajo de tesis doctoral realizado por la licenciada en veterinaria Beatriz San Miguel de Vega y dirigido por los doctores María Jesús Tuñón González y Marcelino Álvarez Martínez profesores de los Departamentos de Ciencias Biomédicas y Sanidad Animal de la Universidad de León, respectivamente.

Muerte celular

Es un hecho constatado que en el FHF se produce la muerte celular tanto por apoptosis como por necrosis; de hecho, la toxicidad por acetaminofeno (paracetamol) produce de forma predominante apoptosis, mientras que la isquemia conduce a necrosis. En cualquier caso, cada vez se le da una mayor importancia al papel que juega la muerte celular programada o apoptosis en el FHF de cualquier etiología, especialmente en los casos de hepatitis B fulminante y, por ello, se convirtió en uno de los principales objetivos de este trabajo de Tesis doctoral. Además, y dado el importante papel que juegan el estrés oxidativo y la apoptosis en el desarrollo del FHF, se trataba de comprobar los posibles efectos protectores de la administración previa a la infección de N-acetilcisteína.

Los resultados de este trabajo, financiado en parte por el Fondo de Investigación Sanitaria, han puesto de manifiesto la importancia que el estrés oxidativo y la apoptosis tienen en la muerte por FHF producida por el virus de la RHD y que la administración de N-acetilcisteína produce una importante inhibición de estos fenómenos lo que se traduce en un aumento significativo del tiempo supervivencia de los animales tratados.

Dada la trascendencia de los resultados los estudios continúan en el intento de desentrañar las principales vías de señalización que conducen a la supervivencia de las células. El conocimiento más profundo de las vías involucradas en el FHF nos permitirá, en posteriores experimentos, llevar a cabo diversas opciones tales como la inhibición de la apoptosis o bien la activación de las vías de supervivencia como posibles estrategias terapéuticas futuras. En la actualidad se está realizando un estudio de la eficacia de nuevos fármacos utilizando el modelo animal en colaboración con el grupo del Dr. Jesús Prieto Valtueña, director del departamento de Medicina Interna de la Clínica Universitaria y del área de Terapia Génica y Hepatología del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de la Universidad de Navarra, grupo pionero en el estudio de los mecanismos de las enfermedades hepáticas y en el desarrollo de nuevos procedimientos terapéuticos para la hepatitis, cirrosis y tumores hepáticos.