Juan Luis García, el científico leonés que redefine la lucha contra el cáncer desde la biología espacial

Estudiar la organización y la interacción de las células y las moléculas dentro de los tejidos ha sido una de las grandes revoluciones a la hora de abordar el cáncer. Desde el País Vasco, un leonés busca transformar la forma de estudiar los tumores a través de la biología espacial y la transcriptómica. El trabajo de Juan Luis García Rodríguez abarca desde la regulación del metabolismo hepático hasta la vanguardia de la biología espacial y los ARN circulares aplicados al diagnóstico y pronóstico del cáncer.

Sus primeros pasos comenzaron en la Universidad de León, donde estudió la Licenciatura en Biología en la rama fundamental, enfocada en genética, citología e histología; una etapa que marcaría su vida profesional. «Siempre he pensado que ser de León tiene una ventaja científica porque somos de una región de gente muy perseverante. Creo que es una ventaja muy grande. Somos una sociedad que sabe lo que es la minería, conocemos el campo muy bien y ahí no hay domingos. Somos conscientes de qué es el trabajo y la perseverancia. La curiosidad es algo que me ha llevado hasta donde estoy, pero también la ilusión de seguir avanzando. Creo que esas bases se generaron en la Universidad de León. Para mí, una asignatura de tercero de Biología me abrió la visión y desde ahí no dejé de buscar la manera de poder dedicarme a ello», explica Juan Luis García.

Esa búsqueda constante lo llevó por un itinerario internacional clave. Tras realizar un Erasmus en Göttingen y un breve paso por la empresa Sartorius Stedim Biotech en Alemania, completó el Máster en Biología Molecular y Biomedicina en la Universidad del País Vasco (UPV/EHU) y el CIC bioGUNE. En este centro desarrolló su doctorado sobre fisiopatología hepática y cáncer de hígado. Posteriormente, investigó en la Universidad McMaster (Canadá) el papel de las células madre en la regeneración hepática y la leucemia. Allí comenzó a aplicar metodologías con resolución de célula única (single-cell). Su interés por esta área lo llevó a la Universidad de Aarhus (Dinamarca), donde durante cinco años investigó en una plataforma nacional orientada al single-cell y a la biología espacial, una herramienta que está revolucionando la oncología.

Durante años, el análisis genético convencional estudiaba las muestras biológicas como una única unidad, ofreciendo un valor promedio pero ocultando la heterogeneidad del tejido. Sin embargo, en la actualidad la transcriptómica espacial permite conocer «todos los componentes; es decir, qué composición celular tiene ese tejido —como las células inmunes, las tumorales o las del estroma ambiental— y su contribución o qué genes muestran una mayor expresión». «Si encontramos una señal muy alta de un gen, sabemos exactamente a qué tipo celular corresponde y cuál es el peso que esas células han aportado a la muestra. A lo mejor descubrimos que no es un marcador del tumor en sí, sino del microambiente tumoral, porque alguna de esas células adyacentes tiene ese gen muy expresado. Es decir, no es un marcador de las células tumorales, sino de las que están a su alrededor. Esta es una información con la que antes no contábamos y que ahora nos permite ser mucho más precisos», detalla el investigador.

Precisamente ese microambiente tumoral ha sido uno de los hallazgos clave de la transcriptómica, modificando la forma de entender la arquitectura del tumor. La evidencia demuestra que el cáncer interactúa de forma continua con su entorno. Sin embargo, como explica Juan Luis García, «ahora se está empezando a entender cómo se comunica ese microambiente» y «la heterogeneidad interindividual complica su estudio». «Cada paciente puede tener tumores del mismo tipo, pero su microambiente se comporta diferente. Por ello, estamos buscando biomarcadores sólidos que sean generales, aunque esto apunta al desarrollo de las terapias personalizadas. Al final, el objetivo es encontrar tratamientos dirigidos y lo más «limpios» posible para que tengan los menores efectos secundarios», recalca.

En esa búsqueda constante de biomarcadores precisos, la atención de García Rodríguez se ha centrado en unas moléculas tan fascinantes como resistentes: los ARN circulares (circRNAs). Un terreno en el que su equipo ha logrado reinterpretar la lectura de las biopsias al descubrir el llamado «efecto dilución». Aunque se creía que la reducción de estas moléculas se debía a su desactivación, el científico demostró que se debe a la rápida multiplicación de las células cancerosas respecto al tejido sano circundante y a cómo estas las «diluyen». «Esto es algo que pudimos evidenciar gracias a los estudios de biología espacial. En el futuro, este fenómeno podría emplearse en diferentes tipos de tumores como un biomarcador para medir la tasa de división celular y la agresividad del tumor. Si confirmamos que existe una correlación inversa entre la abundancia de ARN circular en una célula y su capacidad de proliferación, podremos inferir la agresividad del tumor a través de la tasa de división de esas células. Aún se requieren muchas más investigaciones, porque apenas se ha comenzado a caracterizar la funcionalidad de estos ARN circulares; es decir, a determinar cuál es su papel regulador cuando su expresión disminuye, dado que estas moléculas regulan a otros reguladores. Es, por así decirlo, el semáforo de otros semáforos para garantizar que toda la maquinaria celular esté coordinada», afirma.

Aunque este descubrimiento podría abrir la puerta a utilizarlos en biopsias líquidas, su uso va mucho más allá, ya que también podrían funcionar como vehículos de precisión para el transporte de fármacos. «Se ha observado que la expresión basal de estos ARN circulares es baja, por lo que lo crucial a la hora de realizar este tipo de biopsias líquidas o tisulares es ser muy precisos al seleccionar qué ARN circulares utilizamos como biomarcadores para cada patología; estos deben contar con una abundancia suficiente para superar el límite de detección con claridad. Esta es una limitación metodológica en la que se están enfocando muchos grupos de investigación para poder explotar el potencial de estas moléculas tan estables e interesantes. De hecho, diversas compañías biotecnológicas están invirtiendo millones en esta tecnología. Su aplicación no se limita únicamente a la búsqueda de biomarcadores, sino que se extiende a su uso como vectores o transportadores de pequeñas moléculas y fármacos para tratamientos dirigidos de alta especificidad. Esto, sin duda, abre un gran abanico de posibilidades», pronostica.

Entre los objetivos más complejos hacia los que se dirigen estas terapias de precisión se encuentran las células madre cancerígenas. Si bien representan una fracción pequeña de la masa tumoral, son las responsables directas de la resistencia a la quimioterapia y de las recaídas. «Existen múltiples rutas implicadas porque las células madre cancerosas presentan una elevada evolución clonal; es decir, van acumulando alteraciones genéticas de forma muy acelerada. Una de las estrategias que ensayábamos en el laboratorio era reprogramarlas para forzar su maduración y posterior eliminación (lo que coloquialmente llamaríamos «ahogarlas»). Sin embargo, estas células poseen una plasticidad adaptativa tal que dificulta enormemente dicha reprogramación. En este contexto, lograr que ciertos fármacos consiguieran retenerlas o frenar su avance ya supuso un hito, considerando que evaluamos una batería de 850.000 compuestos mediante cribado buscando aquellos que fueran eficaces para inducir la apoptosis o inhibir el crecimiento de estas células madre cancerosas. Actualmente, aún estamos procesando e intentando descifrar la totalidad de estos resultados, por lo que resulta complejo señalar una única ruta molecular como la de mayor vulnerabilidad», especifica.

Paralelamente, el investigador participó en BIOMETSCO, un proyecto europeo colaborativo entre empresas y entidades donde se centró en rastrear las micrometástasis ocultas que escapan a las técnicas de imagen tradicionales. «Hemos publicado varios artículos donde se evidencia que las células que comienzan a diseminarse desde el frente de invasión del tumor se encuentran en plena transición. Estas células tumorales, al desprenderse de la masa principal, entran en un nuevo microambiente y reaccionan de forma adaptativa y temporal a ese nuevo contexto. Gracias al proyecto, hemos aprendido que este microambiente no solo las ataca o consigue retenerlas en algunos casos, sino que incluso puede cooperar con ellas para facilitar su invasión. Son las denominadas células metastásicas, responsables de colonizar tejidos distantes. Se ha observado que las características de estas células en tránsito son diferentes a las encontradas en una metástasis ya establecida en el mismo paciente; por ejemplo, en una progresión de colon a hígado. Estas células experimentan cambios transcriptómicos y genéticos completamente distintos porque se van adaptando tanto al microambiente tumoral del que acaban de salir como al nicho hepático en el que aterrizan tras ese largo viaje, logrando una adaptación completa a ese nuevo espacio», recalca. Identificar estas firmas moleculares resulta clave para abordar el estadio II en cánceres como el de colon y prevenir recaídas.

Este interés por comprender cómo las células se adaptan metabólicamente en órganos como el hígado no es nuevo en su carrera. De hecho, la semilla de este enfoque se sembró durante su tesis doctoral en el CIC bioGUNE, galardonada con el Premio Extraordinario. En aquel trabajo, García Rodríguez abordó el papel de la proteína LKB1, un regulador clave del equilibrio energético celular. «Nos enfocamos en LKB1, una proteína clave situada en el centro regulatorio del catabolismo y anabolismo celular, la cual controla múltiples procesos en estrecha cooperación con AMPK. Descubrimos que la pérdida de funcionalidad de LKB1 —incluso cuando sus niveles de expresión estaban significativamente aumentados— se debía a una modificación postraduccional específica denominada SUMOilación», explica el científico. Esa modificación «provocaba la retención de la proteína en el núcleo, un mecanismo de compartimentación que incrementaba drásticamente la agresividad tumoral». «Se trata de una vía de malignidad que desconocíamos por completo hasta ahora. Estos hallazgos han ampliado de forma notable nuestro foco de estudio sobre los mecanismos moleculares que impiden que una célula se comporte metabólicamente como debería, llevándola a desarrollar fenotipos anómalos», destaca.

Toda esta sólida trayectoria internacional y la versatilidad de enfoques acumulada —desde el metabolismo hepático hasta la biología de células madre y la transcriptómica avanzada— convergen ahora en su regreso a España. De la mano de un contrato Ramón y Cajal, García Rodríguez se ha reincorporado a la UPV/EHU, en la Facultad de Medicina y Enfermería, con la meta de consolidarse como Investigador Principal. «Tengo todo por delante y expectativas muy altas. Estoy en la Facultad de Medicina y pertenezco a un grupo mayor, Lipids & Liver, dirigido por Patricia Aspichueta; son científicos de primerísimo nivel, por lo que motiva muchísimo. Me están dando libertad para trabajar las cosas y desarrollar el enfoque que quiero darle, el espacial, el cual no han trabajado todavía. Esto supone empezar algo de cero, pero estoy recibiendo mucho apoyo, que es algo muy importante», avanza.

El gran desafío que tiene por delante es implementar un programa de estudios ómicos espaciales capaz de ofrecer respuestas a las preguntas que aún persisten en la oncología moderna. La meta final no es solo entender la complejidad biológica del cáncer, sino transformar ese conocimiento en un beneficio directo para la sociedad. «Queremos conocer las claves sobre los mecanismos, el contexto y cómo progresa una enfermedad. Si conseguimos entender el comienzo de una enfermedad, podremos diagnosticarla más precisamente y antes. Eso hace que el paciente no tenga tratamientos experimentales, sino dirigidos, específicos y no invasivos. Ese es el reto», concluye.