El escudo berciano para frenar la neurodegeneración

Un equipo de investigadores de la Universidad de Salamanca ha conseguido frenar la muerte de neuronas en un modelo animal de neurodegeneración. Mediante una innovadora estrategia que combina terapia celular y terapia génica, los científicos han logrado convertir células de la médula ósea en «vehículos terapéuticos» capaces de cruzar las defensas del cerebro, reparar el ADN dañado y mantenerlas con vida.

Detrás de este hallazgo internacional, desarrollado entre el Instituto de Neurociencias de Castilla y León (INCYL) y el Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL), se encuentran Eduardo Weruaga y David Díaz. «Desde el punto de vista personal es muy satisfactorio; la ciencia no solo se alimenta de éxitos, pero cuando obtienes estos resultados es muy gratificante», destaca Eduardo Weruaga sobre el impacto de lograr un avance de este calibre desde un centro de Castilla y León.

El trabajo de los dos investigadores bercianos busca soluciones reales para enfermedades que todavía no tienen cura, ya que, como explica Weruaga, el pilar central de su laboratorio es «trabajar sobre plasticidad neuronal y neurorreparación; es decir, buscar fundamentos básicos para aplicar en la clínica ante un escenario patológico en el cerebro».

Para ello, utilizaron un modelo murino en el que los ratones presentan neurodegeneración; específicamente, la pérdida de las neuronas de Purkinje en el cerebelo (responsables de la coordinación motora) y de las células mitrales en el bulbo olfativo (que se encargan del olfato).

Como detalla el experto, este modelo mimetiza enfermedades humanas como las ataxias cerebelosas y, de forma muy exacta, una enfermedad rara infantil denominada COCA. «Los niños empiezan a tener dificultades de ataxia con 4 o 5 años y hacia los 12 años pierden el cerebelo y terminan falleciendo porque la degeneración se extiende a otras zonas del cerebro».

El gran reto de la investigación en el cerebro ha sido el transporte de medicamentos. El equipo identificó que los animales enfermos presentaban un déficit de IGF-1 (factor de crecimiento derivado de la insulina), una sustancia natural clave para mantener vivas las neuronas. Sin embargo, administrar IGF-1 a un paciente plantea un dilema biológico insuperable de forma convencional: si se inyecta en la sangre, provoca graves efectos secundarios como hipertensión o diabetes; si se intenta administrar directamente al cerebro, la barrera hematoencefálica lo impide y el uso de agujas causaría daños físicos irreparables.

«Buscamos sustancias o medicamentos que retrasen la neurodegeneración. Las patologías más prevalentes son el Alzheimer y el Parkinson, pero tienen una base completamente diferente. El resultado de un problema neural depende de dónde se produzca la neurodegeneración: si es en el bulbo olfativo, pierdes el olfato; si es en el núcleo supraóptico, la vista; si es en la corteza motora, el control motor. El cerebelo se encarga del control y el aprendizaje de los movimientos motores finos (como escribir, aprender a conducir o ciertas interacciones sociales)», detalla Weruaga.

Ante este muro biológico, la solución pasó por diseñar un «vehículo de transporte» natural utilizando las propias células del organismo al combinar la terapia celular y la génica. «Por un lado, trasplantamos médula ósea de ratones sanos a ratones enfermos a los que previamente se les ha irradiado para eliminar la suya. La médula ósea produce las células inmunitarias, incluidas las de la microglía, que son propias del cerebro. Estas células se encargan de procesos inmunitarios y de mantener el equilibrio con las neuronas. Cuando trasplantamos médula ósea sana, los ratones enfermos mejoran un poco. Por otro lado, añadimos la terapia génica: aislamos las células de un ratón sano y las modificamos genéticamente mediante virus no dañinos para introducirles el gen que codifica el IGF-1. Así se convierten en «supercélulas» que, al llegar al cerebro, expresan IGF-1. Los resultados han sido fabulosos, especialmente en el bulbo olfativo, donde la neurodegeneración es más tardía y lenta que en el cerebelo. Los siguientes pasos irán orientados a seleccionar las células de la médula ósea más específicas para esta función», explica.

El equipo de Salamanca no se ha detenido ahí y ya está probando compuestos aún más potentes para proteger el sistema nervioso. En concreto, el laboratorio está testando la eficacia de VEGF (o VEGF-B), «unas moléculas proteicas que producimos de forma natural y cuyo funcionamiento fisiológico se conoce desde hace tiempo, aunque al no ser medicamentos sintéticos tienen una regulación diferente».

«La principal ventaja de VEGF es que tiene mayor capacidad neuroprotectora. Es el factor de crecimiento derivado del endotelio (el tejido que cubre el interior de los vasos sanguíneos). Aunque existen varios tipos según su implicación, utilizamos el encargado de la estabilización de los tejidos porque tiene una mayor capacidad de homeostasis o equilibrio que el IGF-1», recalca Weruaga.

Para lograr que las células produzcan esta proteína de forma continua, utilizan técnicas avanzadas como ratones transgénicos con genes de medusa que se vuelven fluorescentes bajo cierta luz para rastrear con precisión la eficacia de la modificación genética y evitar recurrir a continuos pinchazos en el cerebro.

Respecto al descubrimiento, los científicos lograron un hallazgo inesperado: las células reducían el daño en el ADN del núcleo y consiguieron salvar células del cerebelo que antes morían por completo.

«Desde hace 20 años habíamos descrito que este modelo de neurodegeneración presentaba daños en el ADN de las neuronas. Sin embargo, con este tratamiento, el daño en el ADN se reduce bastante y por eso las neuronas no mueren. Parece que uno de los desencadenantes de la muerte neuronal es el daño en el núcleo. El ADN siempre sufre daños por su propio funcionamiento, pero la célula tiene mecanismos para repararlo que fallan en este ratón mutante. No esperábamos que las células trasplantadas afianzaran la reparación del ADN, así que fue un hallazgo muy interesante. De todos modos, en la ciencia actual los descubrimientos no se ven de la noche a la mañana microscopio en mano. Requieren estadística, matemáticas y repetir experimentos con varios animales. El resultado final está en el ordenador tras realizar las pruebas estadísticas», recalca.

Estos hallazgos abren la puerta a frenar el daño en enfermedades más agresivas, incluso en trastornos adquiridos como los accidentes cerebrovasculares. «Hace unos años publicamos que si incluimos estas células trasplantadas (células mesenquimales) cuando se opera el cerebro de un ratón, se reducen los daños. Estas células tienen la capacidad de inmunodeprimir y reducir la inflamación, haciendo que la lesión sea menor», señala el investigador berciano.

De hecho, como asegura el investigador, este método para transportar sustancias ya «se está utilizando para tratar otras enfermedades y no solo en el sistema nervioso», ya que «las células mesenquimales también regeneran el músculo, por lo que en enfermedades con pérdida muscular, como la ELA, este tipo de terapia podría aplicarse con éxito».

No obstante, la llegada de este tratamiento a los hospitales requiere superar importantes obstáculos técnicos. «Este tipo de terapia incluye un trasplante de médula ósea. Aunque está muy estandarizado, hay que sopesar el beneficio y el riesgo de realizar un trasplante completo a una persona. De momento hemos visto beneficios durante algunos meses. Los neurólogos son reticentes porque son terapias complejas y de elevado coste, aunque las enfermedades neurológicas prácticamente no tienen cura. Todavía queda un trecho para llevarlo a la clínica. Ahora estamos probando a coger células mesenquimales humanas e introducírselas al ratón. En Salamanca tenemos la suerte de contar en el hospital con una unidad de producción celular que funciona muy bien. Se obtienen de la médula ósea de donantes, se multiplican en cultivo y se utilizan para investigación y ciertas terapias. El salto a utilizar células humanas es un paso necesario», avanza.

Por ello, el grupo se ha marcado el reto de «poder trasladar esto a la clínica en estudios traslacionales, empezando a trabajar con células humanas, dominar la modificación genética, probar otras moléculas aún mejores e investigar en animales más grandes». «Necesitamos mirar a largo plazo, algo que el sistema de ciencia de este país dificulta al exigir proyectos de tres o cuatro años. Los estudios del sistema nervioso y de enfermedades neurodegenerativas requieren tiempos muy largos de investigación porque hay que dejar envejecer a los animales. Queremos saber qué ocurre a tiempos más largos de los dos o tres meses que hemos analizado hasta ahora», concluye el berciano Eduardo Weruaga.