Estudio sobre el tratamiento antiangiogénico del cáncer

La quimioterapia ha sido el tratamiento estándar del cáncer durante varias décadas. La mayoría de los fármacos quimioterápicos se caracterizan por estar provistos de un amplio perfil de toxicidad y por la aparición de resistencia al tratamiento. Desde hace mucho tiempo se sabe que los tumores, para crecer y desarrollar metástasis, necesitan el desarrollo de un soporte vascular que aporte la sangre con los nutrientes necesarios para esas células. En los últimos años, la investigación del tratamiento del cáncer se ha centrado de forma predominante en la búsqueda de estrategias dirigidas hacia la inhibición del nuevo lecho vascular del tumor. Las terapias antiangiogénicas han surgido como una alternativa (o complemento) de gran potencial a las terapias convencionales, como avala el buen funcionamiento de alguno de estos compuestos en las fases iniciales de los estudios clínicos. Sin embargo, el desarrollo de este tipo de agentes debe acompañarse de un mejor entendimiento de su modo de acción. El proceso de formación de nuevos vasos a partir de los capilares preexistentes es lo que se denomina angiogénesis. La angiogénesis es un proceso complejo que involucra a distintas células, componentes solubles y factores de la matriz extracelular y tiene gran importancia en una gran variedad de procesos fisiológicos y patológicos del organismo. La regulación de la angiogénesis se lleva a cabo mediante un perfecto equilibrio entre la producción y la liberación de diversos factores estimulantes e inhibidores, que varían en función de las necesidades y el tipo de tejido. Un número elevado de enfermedades se caracteriza por alteraciones del proceso angiogénico, tanto por insuficiencia como por exceso de angiogénesis. Hace ya más de un siglo que se observó que la proliferación de los vasos sanguíneos era necesaria para el crecimiento tumoral. El tratamiento antiangiogénico realizaría una acción antitumoral de forma indirecta mediante la inhibición de la vascularización del tumor e impidiendo que se le aporten los nutrientes necesarios para su crecimiento y desarrollo. En los últimos 50 años, la estrategia predominante del tratamiento del cáncer se ha centrado en la célula tumoral. De este modo, cualquier fármaco o sustancia capaz de matar a las células tumorales in vitro era, por definición, un candidato para el tratamiento quimioterapéutico in vivo. Impedir la nutrición El tratamiento antiangiogénico realizaría la acción antitumoral de forma indirecta mediante la inhibición de la vascularización del tumor e impidiendo de esta forma que se le aporten los nutrientes necesarios para su crecimiento y desarrollo. Con este nuevo concepto, la terapéutica antitumoral no se centra únicamente en la célula cancerígena, sino también en su entorno y, sobre todo, en el proceso de formación de nuevos vasos. El desarrollo de tratamientos antiangiogénicos para el cáncer está avanzando de manera rápida. El primer inhibidor selectivo de la angiogénesis utilizado en ensayos clínicos fue el TNP-470, el primer inhibidor de la angiogénesis descubierto y uno de los más utilizados en el tratamiento experimental del cáncer. Es un análogo semisintético de la fumagilina, antibiótico natural secretado por Aspergillus fumigatus fresenius, que fue aislado de forma accidental al observar que cultivos de células endoteliales contaminados por este hongo eran incapaces de proliferar. El TNP-470 inhibe la angiogénesis en varios modelos in vivo y, cuando se administra de forma sistémica, disminuye el crecimiento y la vascularización del tumor primario y de las metástasis en varios cánceres humanos (mama, ovario, próstata, glioblastoma, neurofibrosarcoma) implantados en animales. Este compuesto no sólo ha demostrado actividad cuando se utiliza como agente único, sino que cuando se administra en combinación con quimioterapia y/o radioterapia se obtienen efectos sinérgicos. En la Universidad de León se ha realizado un estudio por parte de la autora de este artículo, y dirigido por los doctores Francisca González Sevilla y José Luis Mauriz Gutiérrez, para comprobar si la inhibición de la angiogénesis tumoral por el TNP-470 va más allá de la simple inhibición de la proliferación de los vasos y de los factores proangiogénicos y se acompaña de alteraciones en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y en una reducción del estrés oxidativo. Además, tambien se estudió su efecto sobre la expresión de determinadas proteínas del ciclo celular como p53 y p21. Así, se evaluó el papel desempeñado por estos cambios sobre los efectos terapéuticos antitumorales del inhibidor de la angiogénesis en un modelo experimental de hepatocarcinogénesis en ratas. Suicidio celular La apoptosis es un mecanismo normal de autodestrucción que elimina las células dañadas o potencialmente peligrosas. Existen sistemas de señalización encargados de que la proliferación celular y la apoptosis sean dos procesos coordinados dentro de una misma población de células. En el cáncer las células proliferan sin control y eluden los mecanismos de salvaguardia, debido a la acumulación de diferentes tipos de mutaciones. El ciclo celular ha evolucionado de modo que se han establecido puntos de control que aseguran que el ciclo no avanzará a menos que se hayan completado con éxito los pasos previos. Sería letal, por ejemplo, que la mitosis ocurriera antes de que se completase la replicación del ADN y por ello ha sido necesario desarrollar mecanismos que prevengan este tipo de desastres celulares. Una propiedad inherente a la célula es su capacidad para producir copias exactas de sí misma con una alta fidelidad. La maquinaria responsable del control del ciclo celular es altamente organizada y relativamente bien conservada a través de la evolución. La carencia de fidelidad en este proceso puede crear inestabilidad genética, lo que parece ser un factor contribuyente al desarrollo de células malignas y al cáncer. El ciclo presenta dos fases funcionales (S y M) y dos fases preparativas (G1 y G2). En la fase S ocurre la replicación precisa y fiel del ADN, en la fase M la segregación del sistema de cromosomas entre las células hijas y la división mitótica. Se comprobó la presencia de alteraciones histopatológicas compatibles con hepatocarcinoma, un cáncer en el que el tratamiento con TNP-470 previene su aparición y reduce el número de vasos sanguíneos en el seno del tumor. El tratamiento con TNP-470 previno el estrés oxidativo, así como una modificación en la expresión de las proteínas relacionadas con el ciclo celular. La acción antitumoral del TNP-470 se acompañaba, por tanto, de una acción antiangiogénica, antioxidante e inhibidora de la progresión del ciclo celular.