Un hallazgo sobre la muerte celular abre puertas a nuevas terapias oncológicas

Científicos españoles hallan un mecanismo celular que podría potenciar la respuesta inmune del organismo frente al cáncer. El artículo, elaborado por un grupo del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM-CSIC-UAM) liderado por el doctor Felipe Pimentel-Muiños con la participación del doctor Michal Letek, vicedecano de la Facultad de Ciencias Biológicas y Ambientales de la Universidad de León, describe «conexiones inesperadas» entre las maquinarias moleculares que regulan la apoptosis (o muerte celular programada) y la autofagia (un proceso por el que las células reciclan algunas de sus partes para sanearse y lograr energía).

La apoptosis consiste en una forma de muerte celular programada genética que, en condiciones normales, resulta completamente invisible para el sistema inmune. Sin embargo, en ciertos casos, este proceso puede provocar la respuesta del sistema inmune contra las mismas células que están siendo destruidas. En los últimos años, ha emergido el concepto de muerte celular inmunogénica (ICD por sus siglas en inglés), un tipo de apoptosis que estimula que las células cancerosas moribundas induzcan una respuesta inmunitaria. Actualmente, existen determinados tratamientos de quimioterapia y radioterapia que pueden inducir en las células tumorales este tipo de muerte celular.

«La muerte celular inmunogénica es capaz de producir respuestas inmunes antitumorales que contribuyen a la remisión tumoral y, por tanto, presenta relevancia en cáncer», explica el autor principal de este trabajo. «Aunque los mecanismos que regulan el potencial inmunogénico de la apoptosis no se conocen con claridad, sí sabemos que implican la secreción de agentes que estimulan la respuesta inmunológica, como la molécula energética ATP», aclara el investigador del CBM.

Además de la apoptosis, existe un proceso alternativo que, si se manifiesta de modo exacerbado, puede llevar a la muerte celular. Se trata de la autofagia, un mecanismo implicado en procesos complejos que controlan la vida celular y participan en el desarrollo de diversas patologías. Durante la autofagia, un mecanismo clave en la supervivencia de las células, ya que sirve para reciclar partes o moléculas dañadas, el procesamiento de los sustratos que se reciclan genera la molécula ATP, lo que constituye una fuente alternativa de energía para las células en situaciones de estrés. En este sentido, bajo condiciones hostiles como hipoxia o falta de nutrientes, el proceso puede dispararse de modo exagerado llevando a la muerte celular.

«La autofagia es un fenómeno conservado evolutivamente que juega un papel importante en la prevención de diversas patologías, como el cáncer, las enfermedades inflamatorias y las neurodegenerativas. Debido a esta capacidad preventiva, existe un gran interés en descifrar los mecanismos moleculares que controlan este proceso en células humanas con la intención de explorar su potencial terapéutico», señala Pimentel.

La investigación publicada en la prestigiosa revista Nature Communications detalla que existe un mecanismo de autofagia atípico que es capaz de conectar la maquinaria celular que interviene en la apoptosis con la supresión de una respuesta inmune asociada a la muerte celular. Esta ruta está mediada por la formación en las células de unos pequeños compartimentos delimitados por una membrana, denominados vesículas citoplasmáticas no convencionales, que secuestran la molécula ATP e impiden su liberación a lo largo del proceso de apoptosis.

«Un examen detallado de estas vesículas indica que presentan marcadores de autofagia. Además, el proceso que hemos visto da lugar a la formación de un nuevo complejo proteico en la mitocondria de las células, el cual activa una parte de una molécula implicada en autofagia (denominada ATG16L1), cuya función no es necesaria para la ruta autofágica convencional», señala el investigador. A través de este nuevo mecanismo, la molécula ATG16L1 reprime la inmunogenicidad asociada a la muerte celular de la apoptosis, impidiendo la secreción de ATP.

«Este trabajo abre la puerta al diseño de estrategias dirigidas a inhibir la actividad no convencional de ATG16L y mejorar así el potencial de la muerte celular inducida por la quimioterapia. Además, dado que la ruta implicada presenta mecanismos no convencionales, sería posible realizar esa inhibición sin alterar los procesos de autofagia que ayudan a mantener el equilibrio de las células», relata Pimentel.

Origen e importancia

La investigación tiene su origen en el Centro de Investigación del Cáncer en Salamanca, donde los investigadores comenzaron a estudiar los procesos de autofagia y apoptosis en el año 2009. «El inicio del estudio fue el resultado de una serie de observaciones espontáneas cuando empezábamos a estudiar procesos de muerte celular. Vimos que al mismo tiempo que se inducía muerte celular, se producía la autofagia. Entonces empezamos a tirar del hilo para saber qué tipo de actividad autofágica era esa y qué función podría tener», detalla Felipe Pimentel.

La investigación se prolongó durante un largo periodo, donde tuvieron que solventar importantes retos como decidir «qué parámetros debían medir» o «hacer mejoras metodológicas que permitieran seguir estudiando el fenómeno». «Las mayores dificultades fueron relacionadas con la toma de decisiones para saber qué era lo más interesante en cada momento y que debíamos estudiar y, por otro lado, el desarrollo metodológico. Tuvimos que crear nuevas herramientas y nuevos reactivos que nos permitieran observar por ejemplo, que las vesículas que describimos en el artículo presentaban niveles elevados de ATP o decidir qué reactivos podían realizar esas observaciones. Además, no todos los ensayos que hicimos fueron fructíferos. Las primeras observaciones relevantes para este proyecto las hicimos en torno al año 2011-2012, y lo hemos publicado en el 2025, al final ha sido un proceso muy largo», explica el investigador gallego del CSIC.

«La autofagia es un fenómeno conservado evolutivamente que juega un papel importante en la prevención de diversas patologías»

Avance significativo

Aunque el grupo se muestra cauteloso, ya que «debe pasar un tiempo para valorar la dimensión real del descubrimiento», los científicos esperan que «la publicación favorezca una cambio de paradigma».

Como explica el vicedecano Michal Letek entender cómo la muerte celular programada puede ser detectada por el sistema inmune abre puertas a nuevas terapias oncológicas y, potencialmente, a inmunoterapias. «Aunque se trata de investigación básica con potencial a largo plazo, el descubrimiento de la interconexión entre autofagia y apoptosis cambia la comprensión de la biología celular, no solo en cáncer, sino también en otros campos como infecciones víricas o bacterianas», señala Letek.

En la misma línea, el jefe del grupo Felipe Pimentel cree que puede cambiar las cosas «en varios sentidos». «Nuestro artículo sugiere la idea de que la muerte celular inmunogénica es algo que ocurre de forma espontánea y que debe ser reprimida por mecanismos adicionales. Nosotros hemos descubierto un mecanismo cuya existencia reprime la inmunogenicidad de la muerte celular, y eso era algo que no se conocía tan claramente anteriormente. Otra cuestión es que hay partes de la maquinaria molecular que regula la autofagia que están implicadas en este proceso, y eso es algo que tampoco se sabía. Antes se conocía que la autofagia participaba en la activación de la inmunogenicidad, pero nosotros describimos otro mecanismo dependiente también de autofagia, que reprime la inmunogenicidad», explica Pimentel.

A pesar de que desconocen por el momento si este proceso podría ocurrir en cualquier célula del ser humano, el experto cree que «el proceso es suficientemente fundamental y central que probablemente exista en la mayor parte células del cuerpo humano y también en otros organismos». «Pero eso es algo que todavía tenemos que demostrar», matiza.

En cuanto a las aplicaciones, el grupo ya se encuentra explorando el potencial de este descubrimiento. «Si tú tienes un proceso cuya presencia inhibe la participación del sistema inmune en una reacción contra las células que se mueren, si logras inhibir ese proceso, favoreces la activación del sistema inmune contra las células que se están muriendo. Entonces, en un sistema en el que el tratamiento con quimioterapia mata a las células tumorales, si a la vez inhibes este proceso que hemos descubierto, deberías estar activando al sistema inmune para que tenga una reacción contra las células tumorales. En ese sentido, hay una aplicación potencial», destaca el experto.

Actualmente, los investigadores se encuentran analizando en estudios preclínicos cómo las células tumorales que carecen de este mecanismo podrían activar el sistema inmune, tanto en tumores ya formados como mediante la inyección de estas células modificadas. «Esto es algo que queremos demostrar en experimentos futuros y entronca con todos los mecanismos nuevos que se están descubriendo y se están aplicando. Es algo que ahora mismo se está desarrollando muy activamente y nosotros entramos ahí con una nueva forma de abordar esto», concluye.