Un equipo coliderado por un leonés revela el código del sistema inmune

Un estudio publicado en la revista Cell Communication and Signaling revela un mecanismo inédito para activar la proteína STING, un coordinador fundamental en la respuesta inmunitaria de los vertebrados. Este hallazgo abre vías prometedoras para reactivar las defensas del cuerpo frente al cáncer y las infecciones virales.

En el ámbito de la inmunología, la proteína STING es considerada un «interruptor central», el coordinador jefe que da la señal de alarma para que el cuerpo despliegue sus defensas inflamatorias y antivirales. Hasta ahora, la comunidad científica asumía que este interruptor solo se encendía mediante una vía clásica: cuando unos sensores específicos (la enzima cGAS y la proteína IFI16) detectaban ADN extraño, ya fuera de un virus invasor o de una célula tumoral dañada. No obstante, un equipo de investigación coliderado por el leonés Estanislao Nistal-Villan y Sergio Rius-Rocabert, de la Universidad San Pablo-CEU de Madrid, junto a colaboradores del CNIC y la Escuela de Medicina Icahn de Nueva York, acaba de desmontar este dogma al descubrir una «puerta trasera» para activar esta respuesta inmunitaria.

El hallazgo nació de una serendipia durante una serie de experimentos rutinarios. El equipo se encontraba utilizando tapsigargina, un compuesto derivado de Thapsia garganica, una planta mediterránea, como un control positivo en sus ensayos. Este fármaco es conocido por bloquear las bombas de calcio SERCA, lo que vacía los tanques de calcio del retículo endoplásmico —la fábrica donde la célula sintetiza y empaqueta sus proteínas—. Al quedarse sin calcio, esta fábrica colapsa y entra en una situación de estrés, lo que, para sorpresa de los investigadores, demostró que inducía por sí sola la ruta antiviral mediada por interferón.

Para confirmar que estaban ante una ruta nueva e independiente de la detección de ADN, los científicos realizaron dos comprobaciones. Primero, eliminaron el gen de la proteína STING y confirmaron que el efecto de la tapsigargina desaparecía por completo. Después, probaron el compuesto en células que expresaban una versión mutada de la proteína, conocida como Goldenticket, que la comunidad científica consideraba totalmente inactiva. Contra todo pronóstico, esta variante que se creía inservible reaccionó y se activó ante el estímulo del calcio, desencadenando una respuesta proinflamatoria atípica que enciende las defensas en apenas treinta minutos.

El descubrimiento abre las puertas en la forma de luchar contra el cáncer, especialmente contra la capacidad de los tumores para mutar y camuflarse. «Desde una perspectiva terapéutica, la clave no es dirigirnos a la célula tumoral, que puede mutar constantemente, sino a las células inmunitarias que la combaten. Los tumores son expertos en evadir al sistema inmune, y una de sus estrategias más efectivas es, literalmente, adormecer a los linfocitos para apagar esa energía destructora con la que deberían atacar a una célula maligna que se está comportando como no debe. El mecanismo que proponemos no busca pelear contra el tumor mutado, sino actuar directamente sobre esos linfocitos debilitados. Sería el equivalente a las espinacas de Popeye: un revulsivo inmediato que les devuelve las fuerzas perdidas, permitiéndoles espabilar, reactivarse y reanudar la lucha de forma efectiva para eliminar el cáncer. Al potenciar al defensor en lugar de atacar al enemigo, esquivamos en gran medida esa capacidad del tumor para burlar el tratamiento mediante mutaciones», explica Estanislao Nistal.

El hallazgo tendría una primera aplicación en los llamados «tumores fríos», aquellos que «logran esconderse del sistema inmune» como algunos de páncreas, próstata o ciertos tipos de mama, y «logran que los linfocitos no les ataquen». «Nuestro mecanismo podría actuar como una alarma biológica para encender estos tumores, «calentarlos» y hacerlos visibles para las defensas del cuerpo», detalla. Por otro lado, en el campo de la virología «esta vía de activación no canónica podría funcionar como un escudo preventivo de amplio espectro». «Al estimular las defensas genéricas e innatas de nuestras células, prepararíamos al organismo para resistir mejor el ataque de una gran variedad de infecciones virales antes de que causen daños mayores», explica.

A pesar de los grandes resultados, el equipo ha tenido que superar importantes obstáculos, «especialmente aquellos vinculados a la financiación y la falta de herramientas específicas». «Esto ralentizó el trabajo e impidió profundizar en muchos detalles que todavía quedan por determinar y que, de hecho, van a dar lugar a años de investigación. Tuvimos que validar nuestro descubrimiento utilizando atajos farmacológicos: empleamos la tapsigargina, otros estimuladores del estrés de retículo como el DTT, ionóforos como la ionomicina, o moléculas que se liberan al medio extracelular tras la lisis celular como el ATP. Sin embargo, sabemos que en el organismo los procesos biológicos que estimulan los mismos mecanismos son muy diversos; la combinación de estrés de retículo y acumulación de calcio ocurre de forma natural en nuestras neuronas, linfocitos o células musculares entre otras, de forma recurrente. Solo hemos rascado la superficie de este nuevo mecanismo. El más apasionante desafío empieza ahora, descubrir sus implicaciones fisiológicas reales y entender cómo influye en el desarrollo o tratamiento de diversas enfermedades», recuerda Nistal.

«Llegar hasta aquí nos ha costado una década entera de trabajo y cero financiación específica para este proyecto. Hemos avanzado a base de paciencia, tenacidad y verdaderos malabarismos financieros, estirando los presupuestos de otras líneas de investigación para no detenernos. Nada de esto habría sido posible sin la ayuda desinteresada de nuestros colaboradores que creyeron en nuestros datos cuando no teníamos nada más que ofrecer. En especial, quiero poner en valor a Sergio Rius Rocabert, mi colaborador clave en este proyecto», añade.

Según el investigador, en condiciones óptimas de apoyo, «un mecanismo nuevo como este podría tardar entre 5 y 10 años en llegar a ensayos clínicos». «Es posible que algunos aspectos concretos derivados del mecanismo descrito puedan aparecer en los próximos años y estaríamos hablando de 20 o 30 años hasta que se dominen y puedan ser controlados mediante fármacos», detalla. El reto ahora es «descifrar el mecanismo molecular exacto, que es distinto a lo conocido». «Ahora mismo estamos realizando experimentos para comprenderlo y lo que estamos descubriendo es aún más fascinante de lo que esperábamos. El papel del calcio en esta activación es determinante, no solo en las células tumorales, sino especialmente en las células inmunitarias que luchan contra el cáncer. Los fármacos del futuro no buscarían alterar el calcio de forma masiva en todo el cuerpo, sino diseñarse de forma dirigida para estimular la respuesta de los linfocitos a través de esta 'puerta trasera' de STING. Esto no solo potenciaría las terapias actuales de inhibidores de checkpoint, sino que podría evitar el agotamiento de los linfocitos en su batalla contra el tumor, que es precisamente uno de los grandes límites de la inmunoterapia oncológica actual», enfatiza.

El equipo prevé que el papel más inmediato de este hallazgo será el de un «adyuvante sinérgico» (copiloto terapéutico), que se administrará junto a las inmunoterapias actuales para rescatar a los linfocitos y multiplicar la eficacia del tratamiento en pacientes que sufren resistencias. «Estamos ante un nuevo eje calcio-STING cuyas funciones homeostáticas y fisiológicas globales en el cuerpo todavía estamos cartografiando en el laboratorio. A medida que desentrañemos estos misterios moleculares, es muy probable que encontremos ventanas de intervención tan específicas que nos permitan utilizar este compuesto en monoterapia (como tratamiento único) para patologías concretas».

Pese a los resultados, modular la inflamación siempre es un arma de doble filo, y activar este eje de forma crónica o descontrolada mediante señales de peligro de nuestras propias células podría entrenar erróneamente al sistema inmune innato, elevando el riesgo de desencadenar o empeorar enfermedades autoinmunes. Por ello, el gran desafío es descifrar el mecanismo molecular exacto para saber en qué contextos y ventanas de tiempo debe aplicarse el estímulo para que sea protector y no patológico.

A corto plazo, los investigadores quieren captar financiación y atraer talento para explorar el impacto de este mecanismo en escenarios clínicos que van mucho más allá del cáncer, adentrándose en patologías complejas donde la pérdida del equilibrio del calcio es clave, como las enfermedades coronarias y diversos trastornos neurológicos o neurodegenerativos.