«Estamos cerca de frenar la pérdida de neuronas, pero no somos eternos»

Eduardo Weruaga Prieto (Ponferrada 1968) dirige el laboratorio de Plasticidad Neuronal y Neurorreparación del Instituto de Neurociencias de Castilla y León desde el año 2013, departamento del que formaba parte desde sus comienzos en 2013. Como investigador principal tiene abiertos dos estudios sobre el envejecimiento neuronal.

— ¿Cuántos proyectos de investigación dirige ahora mismo?

—Tenemos en marcha dos proyectos de investigación, siendo yo el investigador principal. Uno está financiado por el programa del Mineco-Micinn-Mucinn (los ministerios que cambian de nombre) del programa Retos de la Sociedad. El otro está financiado por la Junta de Castilla y León, por la Consejería de Educación,con fondos Feder. Ambos proyectos profundizan en algunos aspectos de las líneas de investigación. También formamos parte de la Red de Terapia Celular y Medicina Regenerativa de Castilla y León, que financia y promueve la Junta de Castilla y León.

—¿Qué líneas de investigación de las que tiene en marcha son más prometedoras?

—La principal línea de investigación es el abordaje de la neurodegeneración selectiva mediante trasplante de células madre de la médula ósea, y la modificación genética de éstas para hacerlo más efectivo. Las patologías neurológicas degenerativas con mayor prevalencia tienen su origen en la muerte de neuronas del cerebro. Algunas veces esta muerte es masiva, afecta a muchos tipos neuronales, y otras veces afecta a tipos neuronales muy concretos. Estos dos tipos de patologías tienen abordajes terapéuticos un poco diferentes. Nosotros hemos elegido una patología neuronal selectiva, que produce la muerte de un tipo de neurona muy concreto, en una región específica del cerebro, pero la neurona que tiene al lado no se muere. Hay varios modelos animales que representan (o son en sí) estos tipos de problemas. En nuestro caso el modelo animal se llama PCD (Purkinje Cell Degeneration) y su origen está en la falta de funcionamiento de un gen específico. Este gen codifica una enzima que se encarga de hacer estable o inestable el citoesqueleto de las neuronas. El andamiaje o citoesqueleto de las células tiene que ser lo suficientemente flexible y rígido para que las dendritas y los axones de las neuronas sean sanos y cumplan su función. No todas las neuronas son tan sensibles a este tipo de molécula. La falta de esta enzima que controla esta función universal provoca que sólo se mueran algunas neuronas: las células de Purkinje del cerebelo (de las neuronas más grandes de todo el cerebro; sin ellas el cerebelo no tiene sentido), las células mitrales del bulbo olfativo (que recogen directamente la información olfativas que allí llega procedente del epitelio olfativo de la nariz), y más tardíamente también se mueren los fotorreceptores de la retina.

—¿Qué efectos tiene esta degeneración?

—Los ratones con esta mutación tienen ataxia en el cerebelo (falta de coordinación motora que impide hacer correctamente casi todos los movimientos; hipodamia (pérdida de olfato) y ceguera, pero ello ocurre en edades muy avanzadas. Hay algunas enfermedades genéticas humanas que presentan algunos de estos síntomas, aunque las más estudias son las que presentan ataxia cerebelosa. Las células griales son el otro componente del cerebro y son más numerosas que las neuronas. No pueden transmitir señales bioeléctricas como las neuronas, pero ayudan a mantener saludables las neuronas y ayudan en la transmisión nerviosa. Algunas de estas células griales, la microglía, están implicadas en funciones protectoras o inmunológicas. Hace unos años se descubrió que células de la médula ósea llegaban al cerebro y se fusionaban con neuronas existentes (muy frecuente e el cerebelo) o se diferenciaban en microglía. Lo que decidimos entonces era si en nuestro modelo de ratón el trasplante de médulas ósea sana en un animal afectado por esta mutación podía llegar a frenar o revertir la enfermedad. Durante estos últimos años hemos estudiado mejor el modelo de ratón y hemos mejorado las técnicas de transplantes de médula ósea, con características muy específicas para los ratones. Nuestros resultados demuestran que el trasplante de médula ósea en el ratón produce células que viajan por el torrente sanguíneo hasta el cerebro y allí se diferencian, se transforman en microglía, en grandes cantidades de células microgliales. También algunas llegan a fusionarse con células de Purkinje, pero sólo unas pocas. El trasplante de médula ósea sana de unos ratones en otros que tenían la enfermedad producen una mejoría y un retraso en todos los síntomas estudiados, principalmente en la ataxia y en la anosmia. Si trasplantas médula ósea de un ratón mutante en un ratón sano, no produce la enfermedad. Hemos descubierto que las células microgliales Sanas son las responsables principales de conseguir que las neuronas que se morían, frenaran un poco su enfermedad.

—¿Qué novedades han introducido en su investigación?

—En la actualidad estamos siendo más ambiciosos porque hemos comenzado a hacer ‘terapia génica’ en una terapia celular, queremos transformar genéticamente las células de la médulas ósea que trasplantamos para que produzcan una molécula beneficiosa allí donde llegan al cerebro. Los resultados preliminares están siendo muy óptimos ya que el trasplante de médula ósea modificada para que exprese un factor de crecimiento (el IGF-1) retrasa más los síntomas de esta enfermedad que el trasplante de médula ósea simplemente natural. También desarrollamos en estos proyectos una terapia farmacológica cnion una moléculas prometedora, la OEA, que tiene efectos beneficiosos contra la neurorregeneración (en general, en este modelo y en otros modelos). Queremos combinar estos fármacos con el trasplante de médula ósea para que la aplicación de ambos métodos produzca un sinergia que haga frenar (o revertir) la enfermedad. Los experimentos son complejos y largos, ya que hay que utilizar muchos controles para estar seguros que la enfermedad se frena por el trasplante y no por otros factores. También estamos desarrollando un proyecto piloto estudiando propiedades de la olfacción humana en pacientes que tiene problemas sino-sinusales.

— ¿Ha descubierto alguna característica olfativas de los ratones que no se sabía hasta ahora?

—Estudiar la olfacción en los ratones es más difícil que en los humanos, porque los ratones no entienden nuestro idioma y no contestan a nuestras preguntas. Para ello tenemos que utilizar una metodología muy tediosa que es enseñarles a responder correctamente a una prueba si reconocen un olor. El experimento es sencillo, inocuo para ellos, pero hay que utilizar largas sesiones de entrenamiento hasta que sabemos que con certeza los ratones han aprendido la lección. Los ratones sanos o normales aprenden la lección y contestan bien a nuestra trampa metodológica. Los ratones que tienen la enfermedad (PCD) responden mal, sus récords son malísimos. Los ratones enfermeros que reciben el trasplante de médula a ósea mejoran mucho la respuesta olfativa. Queremos que con la aplicación de la terapia génica y farmacológica los ratones responda mejor. En paralelo, estudiamos el cerebro de estos ratones una vez muertos para comprobar la existencia o no de neuronas sanas en su sitio. Con estos experimentos también hemos descubierto una característica que seguro que Santiago Ramón y Cajal hubiera querido conocer: aunque se destruyan todas la células mitrales del bulbo olfativo los ratones siguen oliendo, pero lo hacen de una manera muy grosera. Ello es debido a que unas células primas hermanas de las que se mueren (células mitrales), no se ven afectadas por la mutación. El cerebro presenta cierta plasticidad, y la función olfativa va pasando paulatinamente de unas neuronas a otras. En el caso del ratón PCD, la función de las células mitrales (las encargadas del grueso de la olfacción en ratones sanos) pasa a las células empenachadas y éstas y otras neurona del bulbo olfativo consiguen recuperar parte de la función olfativa. Además, el trasplante de médula ósea sana retrasa mucho esta pérdida olfativa, y la anosmia es más leve. Tenemos que decir que hay muy pocos grupos de investigación que utilicen esta metodología para estudiar la función olfativa de los ratones, y que hemos construido unos aparatos que facilitan el aprendizaje de este paradigma de manera más eficaz, con la ayuda de otro grupo de investigación de la USAL (el grupo Bisite dirigido por el profesor Juan Manuel Corchado, especialista en informática aplicada) y por empresas del sector en Castilla y León. Con esta técnica, además de estudiar aspectos de la biología del olfato, podemos utilizar para medir con mucha precisión tanto el transcurso d la enfermedad en los ratones enfermos, como la eficacia de las terapia que utilizamos, sea la terapia celular, la fénica, la farmacológica o la combinación de ellas.

—El objetivo de las investigaciones es avanzar en el conocimiento de las aplicaciones de las células madre para frenar el deterioro neuronal. ¿Cuáles son las enfermedades neurodegenerativas que más preocupan ahora por su avance?

—Las enfermedades que más preocupan son, por supuesto, las de mayor prevalencia, el parkinson, el alzhéimer y los problemas neurológicos derivados de los ictus. Se llevan utilizando células madre para tratar estas enfermedades experimentalmente pero no se han obtenido muchos resultados. Quizás era que nos habíamos centrado en sustituir las neuronas muertas y ello es realmente difícil. Ahora nos estamos dando cuenta que otras células nerviosas, como son las células gliales (microglía, astrocitos, oligodendrocitos, etc. ) tiene mucho que decir en estos problemas. En nuestro caso, la acción principal de las terapias está mediada por la microglía, que es la que controla muchas de las enfermedades autoinmunes del cerebro pero que también se dedica a tratar bien a las neuronas y sus conexiones.

— ¿De dónde proceden las células madre que utilizan y qué resultados han tenido hasta ahora en sus investigaciones?

—Nuestras células provienen de la médula ósea, que es una serie de tejidos que se encuentran dentro de los huesos (el tuétano). Su función principal es formar sangre con todos sus elementos durante toda la vida, pero recientemente se ha descubierto que esas células viajan a otros órganos del cuerpo, como el hígado, el músculo o el cerebro, para reconvertirse a tipos celulares propios de estos órganos. Entre todos hemos descubierto que la médula ósea es algo más, y que en futuro próximo hablaremos de ella como un elemento natural de nuestro organismo para el mantenimiento correcto del cerebro.

—¿Hay más investigadores que estén estudiando la recuperación de neuronas con células madre en ratones?

—Sí, es un tema candente porque apenas hay remedios contra las enfermedades neurodegenerativas. Se aplican células madre en otros modelos de enfermedades, o también se inyectan directamente en el cerebro, en una zona lesionada.

—¿Cree que está cerca el día en que se descubra un tratamiento para frenar el deterioro neuronal?

—Cada vez estamos más cerca de ello, pero el deterioro neuronal o neurodegeneradión no es un problema sencillo, sino que hay muchos envejecimientos neuronales y cada uno de ellos necesitará un estrategia terapéutica diferente. También estoy seguro que un mismo tipo de tratamiento, como la terapia celular, podrá ayudar en muchos de estos envejecimientos.

—Si eso ocurriera sería un avance importante contra el envejecimiento..

—Sería importantísimo para luchar contra el envejecimiento neuronal, pero recordemos que no somos eternos, y que hay otros órganos que también envejecen y que sin ellos no podríamos vivir, como el corazón o el hígado. También se emplea el tratamiento con células madre provenientes de la médula ósea para tratar problemas musculares o hepáticos, pero hasta el momento sólo lo empezamos en modelos de ratón.

—¿Tiene alguna colaboración de investigadores de León que participen desde aquí en sus proyectos?

—Desgraciamente no, pero en el equipo hay dos bercianos, el doctor David Díaz, de Cacabelos, y yo mismo que nací en Ponferrada.

— ¿Con qué presupuesto cuenta al año? ¿Cuántas personas tiene en su equipo?

—Contamos con un presupuesto de unos 65.000 euros al año, que esperemos que se incremente en los próximos años. En el equipo somos cinco profesores de biología celular, anatomía y bioestadística, que somos de la plantilla de la Universidad de Salamanca. Con uno de los proyectos hemos contratado una investigadora postdoctoral que ha trabajado cinco años en estados unidos en células madre. También hay tres doctorandos trabajando en este proyecto para defender su tesis doctoral y están financiados por el Ministerio de Educación (Ahora de Universidades) y por la Junta de Castilla y León. Nuestra cantera está formada también por estudiantes de Grado en Biología, Biotecnología, Psicología que desarrollan sus trabajo fin de grado (TFG) con nosotros y por estudiantes del Máster en Neurociencias, que realizan su trabajo fin de máster con nosotros.