Nuevo avance contra el delirium: un análisis de sangre podría detectarlo antes de que aparezca

El delirium afecta a uno de cada tres pacientes críticos con sepsis, prolonga el ingreso hospitalario, aumenta la mortalidad y puede dejar secuelas cognitivas durante meses e incluso años. Anticiparse a su aparición constituye uno de los grandes retos de la medicina intensiva y es precisamente el objetivo de un estudio liderado por investigadores vinculados al Grupo BioCritic de Investigación Biomédica en Cuidados Críticos de la Universidad de Valladolid (UVa) y del Servicio de Anestesiología y Reanimación Hospital Clínico Universitario de Valladolid, que ha identificado un biomarcador en sangre capaz de predecir qué pacientes presentan un mayor riesgo de desarrollar esta complicación neurológica incluso antes de que aparezcan los primeros síntomas.

El trabajo, publicado en Anesthesiology, una de las revistas internacionales de mayor impacto en anestesiología y cuidados críticos, identifica una subpoblación específica de células endoteliales circulantes con capacidad para anticipar el desarrollo del delirium y aporta nuevas evidencias sobre los mecanismos biológicos que relacionan la sepsis con el daño cerebral. Más allá de proponer un marcador predictivo, sitúa al endotelio, la capa de células que recubre el interior de los vasos sanguíneos, como uno de los posibles protagonistas de esta complicación.

Los autores consideran que, si los resultados se confirman en estudios multicéntricos de mayor tamaño, una simple muestra de sangre obtenida durante las primeras horas del ingreso podría ayudar a identificar a los pacientes con mayor riesgo, facilitar la aplicación precoz de medidas preventivas y avanzar hacia una atención más personalizada en las unidades de cuidados intensivos (UCI).

Una de las investigadoras principales del trabajo, Rosa Dolores Prieto Utrera, explica a Ical que el estudio nació con el doble objetivo de mejorar la capacidad para identificar precozmente a los pacientes con riesgo de desarrollar delirium, y comprender qué mecanismos biológicos intervienen en su aparición. "Hemos descubierto una población específica de células que proceden del endotelio y hemos visto que está aumentada en los pacientes que posteriormente desarrollan delirium", señala.

Hasta ahora, el diagnóstico de esta complicación depende fundamentalmente de la valoración clínica mediante escalas específicas, una vez que el paciente ya presenta síntomas. "Actualmente, no existe un diagnóstico precoz del delirium. Los profesionales sanitarios utilizamos herramientas clínicas para detectarlo cuando el paciente empieza a mostrar alteraciones de la atención, desorientación o cambios en el nivel de conciencia. Nuestro trabajo plantea la posibilidad de identificar ese riesgo antes de que aparezcan esas manifestaciones", precisa.

El delirium constituye la manifestación más frecuente de disfunción cerebral aguda en los pacientes críticos. Se caracteriza por alteraciones de la atención, del nivel de conciencia y del pensamiento y puede manifestarse con desorientación, agitación, apatía o incluso alucinaciones. En los pacientes con sepsis, una respuesta descontrolada del organismo frente a una infección, su incidencia es especialmente elevada y se asocia con un peor pronóstico clínico.

"El delirium va mucho más allá de que un paciente esté desorientado", subraya a Ical la investigadora. "Es una disfunción cerebral aguda que tiene importantes repercusiones para el enfermo. Se relaciona con un aumento de la mortalidad, con estancias más largas en las unidades de cuidados intensivos y con secuelas cognitivas que pueden mantenerse durante mucho tiempo después de superar la enfermedad".

Precisamente, esa falta de herramientas diagnósticas impulsó una investigación que no solo pretende identificar antes a los pacientes con mayor riesgo, sino comprender por qué algunos desarrollan daño cerebral y otros no, pese a presentar una gravedad clínica similar.

El endotelio, en el centro

Una de las principales aportaciones del estudio es situar al endotelio como un posible elemento clave en el desarrollo del delirium asociado a la sepsis. Lejos de ser una simple capa que reviste los vasos sanguíneos, el endotelio regula funciones esenciales como la circulación, la coagulación, la respuesta inflamatoria y el intercambio de sustancias entre la sangre y los tejidos. Durante la sepsis, esa estructura sufre una intensa agresión que favorece alteraciones de la microcirculación y del funcionamiento de distintos órganos, incluido el cerebro.

"Cada vez existe más evidencia científica de que el endotelio es uno de los órganos diana de la sepsis", explica Prieto. "Nuestro grupo lleva años investigando cómo responde el endotelio durante esta enfermedad porque pensamos que muchas de las complicaciones graves pueden explicarse a partir del daño que sufre esta estructura".

Hasta ahora apenas existían datos que relacionaran directamente ese daño endotelial con el desarrollo del delirium. El trabajo publicado en Anesthesiology aporta precisamente esa conexión biológica mediante la identificación de una población concreta de células endoteliales circulantes que aparece aumentada en los pacientes que posteriormente desarrollan esta complicación neurológica.

80 millones de células

El estudio incluyó a 214 pacientes críticos intervenidos quirúrgicamente que desarrollaron sepsis y fueron atendidos en la Unidad de Reanimación del Hospital Clínico Universitario de Valladolid, el Hospital Universitario de Toledo y el Hospital Universitario de Bellvitge (Barcelona). Durante las primeras 24 horas tras el diagnóstico de la sepsis se obtuvieron muestras de sangre que posteriormente fueron analizadas mediante citometría de flujo espectral de alta dimensión, una tecnología capaz de estudiar simultáneamente decenas de marcadores celulares.

El resultado fue un auténtico mapa biológico de la respuesta del organismo. Los investigadores analizaron más de 80 millones de células, entre ellas cerca de cinco millones de células endoteliales, un tipo celular escaso que terminó convirtiéndose en el auténtico protagonista del estudio.

Otro de los investigadores, Adrián García Concejo, que también pertenece al CIBER de Enfermedades Infecciosas (Ciberinfec), explica que el reto no consistía únicamente en localizar esas células, sino en distinguir las diferentes poblaciones existentes dentro de ellas.

"Las células endoteliales son muy heterogéneas. No todas responden igual durante la sepsis y necesitábamos identificar si existía alguna población concreta relacionada con el desarrollo del delirium", señala. Para ello, el equipo recurrió a algoritmos de análisis computacional capaces de clasificar automáticamente millones de células según sus características biológicas.

Es como si hubiera millones de piezas de un puzle y un sistema fuera agrupándolas en cajas en función de sus similitudes hasta identificar conjuntos con un comportamiento común, comenta, para indicar que este análisis permitió diferenciar 13 subpoblaciones de células endoteliales circulantes. Solo una de ellas, caracterizada por la expresión del receptor CD32b, mostró una asociación clara y consistente con el desarrollo posterior del delirium.

Los investigadores comprobaron que los pacientes con concentraciones más elevadas de estas células presentaban un riesgo significativamente mayor de desarrollar delirium. El análisis estadístico confirmó que esa asociación se mantenía incluso tras ajustar factores como la edad, el sexo o la gravedad del paciente. "Lo importante es que analizamos la sangre cuando el paciente todavía no ha desarrollado delirium y, aun así, el biomarcador ya nos permite identificar quién tiene más probabilidades de sufrirlo en los días siguientes", resume García Concejo.

Los pacientes con niveles elevados de esta población celular presentaban un riesgo 2,4 veces superior de desarrollar delirium. Además, el modelo predictivo alcanzó un área bajo la curva (AUC) de 0,89 al combinar el biomarcador con la edad y el sexo, una capacidad discriminativa considerada muy elevada para diferenciar qué pacientes desarrollarán esta complicación.

Nueva explicación

El trabajo no se limita a identificar un biomarcador con capacidad predictiva. Una de sus principales aportaciones es ofrecer una nueva explicación sobre cómo la sepsis puede desencadenar daño cerebral. Hasta ahora se consideraba que el delirium era, sobre todo, una consecuencia de la gravedad del paciente y del fallo progresivo de distintos órganos. Sin embargo, los resultados obtenidos por el equipo vallisoletano apuntan a un mecanismo más específico, relacionado con la alteración del endotelio y de la microcirculación cerebral.

Las células CD32b+ parecen reflejar un daño vascular que favorecería la aparición del delirium incluso antes de que se desarrollen otras complicaciones. "Estas células no deberían encontrarse circulando en sangre en cantidades elevadas", explica García Concejo. "Cuando aparecen significa que el endotelio está sufriendo una agresión importante. Nuestra hipótesis es que ese daño vascular puede desempeñar un papel determinante en el desarrollo del delirium".

Aunque los investigadores insisten en que todavía no puede establecerse una relación directa de causa y efecto, consideran que el estudio aporta una evidencia sólida de que el endotelio no es un simple espectador de la sepsis, sino un órgano implicado en la lesión cerebral.

Una de las conclusiones que más sorprendió al equipo fue el análisis de mediación realizado durante el estudio. Los resultados muestran que solo alrededor del 20 por ciento de la asociación entre estas células y el delirium puede explicarse por la gravedad del paciente y el fallo multiorgánico, mientras que el 80 por ciento restante parece depender directamente del daño endotelial y de otros mecanismos microvasculares que todavía no se conocen por completo.

"Eso nos hace pensar que el endotelio no solo refleja la gravedad de la enfermedad, sino que probablemente participa de forma activa en los mecanismos que terminan afectando al cerebro", resume García Concejo.

Del laboratorio a clínica

Los investigadores consideran que el principal valor del hallazgo no reside únicamente en haber identificado un nuevo biomarcador, sino en la posibilidad de cambiar la forma de abordar una de las complicaciones más frecuentes y graves de los pacientes críticos.

En la actualidad, el delirium continúa siendo un diagnóstico clínico. Los profesionales sanitarios lo detectan mediante escalas validadas cuando el paciente ya presenta alteraciones neurológicas.

"Ahora mismo actuamos cuando el delirium ya está presente. Nuestro objetivo es poder adelantarnos", resume la anestesióloga Rocío López Herrero.

La investigadora explica que identificar desde las primeras horas qué pacientes tienen mayor riesgo permitiría reforzar las medidas preventivas que ya han demostrado reducir la incidencia o la gravedad del delirium.

"Pasaríamos de una medicina reactiva a una medicina proactiva. Si somos capaces de identificar desde las primeras horas qué pacientes tienen un mayor riesgo, podremos intensificar las medidas preventivas, evitar factores que favorecen el delirium y adaptar el seguimiento a las necesidades de cada enfermo", añade.

Entre esas estrategias figuran minimizar la sedación cuando sea posible, favorecer el descanso nocturno, promover la movilización precoz, mantener la orientación temporal y espacial del paciente, facilitar el contacto con la familia o evitar determinados fármacos que incrementan el riesgo de deterioro cognitivo.

"Si sabemos desde el principio quién tiene más probabilidades de desarrollar delirium podremos ser mucho más rigurosos en la aplicación de todas esas medidas", señala.

López Herrero recuerda que el estudio nace de un problema cotidiano en las unidades de cuidados intensivos y que su vocación siempre ha sido trasladar el conocimiento científico a la práctica asistencial. "Este proyecto nace de un problema que vemos todos los días en la UCI. No buscábamos responder únicamente a una pregunta científica; queríamos encontrar herramientas que, en el futuro, puedan ayudarnos a cuidar mejor a nuestros pacientes".

Prudencia

Pese al potencial del hallazgo, los autores insisten en que todavía no puede incorporarse a la práctica clínica. Como ocurre con cualquier biomarcador, será necesario validar los resultados en nuevas cohortes de pacientes y comprobar que mantienen su capacidad predictiva en otros hospitales y en perfiles clínicos diferentes. "Somos los primeros en ser prudentes", subraya Rosa Dolores Prieto. "Necesitamos validar estos resultados en nuevos estudios, con más pacientes y en distintos centros".

El siguiente paso consistirá en comprobar si la incorporación de este biomarcador mejora realmente la evolución de los pacientes cuando se utiliza para orientar decisiones clínicas.

Mientras tanto, el estudio abre una nueva línea de investigación sobre el papel del endotelio en el daño cerebral asociado a la sepsis y plantea nuevas preguntas sobre los mecanismos que desencadenan esta complicación.

Reconocimiento internacional

El trabajo, publicado en Anesthesiology, es fruto de una colaboración multidisciplinar liderada por el Grupo de Investigación Biomédica en Cuidados Críticos (BioCritic), con participación de investigadores del Hospital Clínico Universitario de Valladolid, la Universidad de Valladolid, el Instituto de Investigación Biomédica de Valladolid (IBV), el Hospital Universitario de Toledo, el Hospital Universitario de Bellvitge, la Universidad de Valencia y la Universidad de Roma, entre otros centros.

El artículo está firmado por Rosa Dolores Prieto Utrera, Adrián García Concejo, Esther Gómez-Sánchez, Miguel Bardají Carrillo, Rosa Cobo Zubia, Irina Rebollo Mato, Marina Pérez Mazzali, Jessica Matesanz Isabel, Álvaro Tamayo Velasco, María Sherezade Tovar Doncel, Peter Adamove, María Fernández Arranz, Rosario Calaveras, José Ignacio Alonso Fernández, Iciar Martínez Almeida, Eva López Santín, Hugo Gonzalo-Benito, Rocío López Herrero, Rafael Badenes, Federico Bilotta, Roberto Hornero, David Bernardo, Mario Lorenzo-López, Eduardo Tamayo y Rodrigo Poves-Álvarez.

Los investigadores coinciden en que el verdadero valor del estudio no reside únicamente en haber identificado un biomarcador prometedor, sino en haber aportado nuevas evidencias sobre los mecanismos biológicos que relacionan la sepsis con el daño cerebral. Si futuras investigaciones confirman estos resultados, una sencilla muestra de sangre podría convertirse en una herramienta para identificar precozmente a los pacientes con mayor riesgo y reforzar las estrategias preventivas antes de que aparezcan los primeros síntomas del delirium.